分子病態に基づいた消化管腫瘍の新たな分類と病理診断

消化管グループ

研究内容

2018年8月28日公開　2020年6月10日更新

消化管には食道、胃、十二指腸、小腸、大腸があり、それぞれに特徴の異なる癌や腫瘍が発生します。我々はそれらの発生や悪性化のメカニズムを分子・遺伝子のレベルで探索し、より的確な分類や病理診断を構築し、将来的にはよりよい治療につながることを目指して研究しています。

1, 大腸癌

1) Serrated pathwayに由来する大腸癌：癌化の早期の姿に迫る

大腸癌の発生メカニズムは幾つかの経路があると考えられていますが、中でも平坦鋸歯状ポリープ・腺腫(SSAP)に由来する経路はserrated pathwayと呼ばれます。このタイプの癌は、右半結腸に多く、BRAF変異、マイクロサテライト不安定性(MSI)を示します。進行すると髄様癌medullary carcinomaや粘液癌mucinous carcinomaの組織像を示すことが多いとされていますが、早期病変の実態は不明でした。我々は、SSAP由来癌は早期にはhigh-grade dysplasiaやtubular adenocarcinomaの像を示すこと、p53遺伝子変異が悪性転化に関与することを見出し、世界で初めて詳細を報告しました。

2) MSI陽性大腸癌：分子病態から個別化治療へ

細胞にはDNAが正常にコピーされるためにミスマッチ修復(MMR)システムが備わっています。MMR蛋白(MLH1, MSH2, PMS2, MSH6)のいずれかの異常は、MMRシステムの破綻とDNAの繰り返し配列の異常をきたし、マイクロサテライト不安定性(MSI)と呼ばれます。反対にMSIを示さない場合はマイクロサテライト安定性(MSS)と呼ばれます。MLH1のプロモーターメチル化は前述のserrated pathway由来大腸癌、MMR遺伝子のgermline変異はLynch症候群大腸癌の発生に大きく関与します。これら異常は、免疫組織化学染色ではMMR蛋白の発現欠失として現れます。MSI陽性大腸癌は、経過や化学療法への反応性が他の大腸癌とは異なり(再発しにくいが、一度再発すると化学療法に反応しにくい)、また、Lynch症候群は家族性腫瘍としての側面もあるため、診断が非常に重要です。我々はMSIを示すことが多い髄様癌と、形態的な鑑別が難しい低分化型腺癌は、細胞接着因子や上皮間葉転換(EMT)関連分子の発現や分布の特徴が異なることを報告しました。また、重複大腸癌を詳細に検討したところ、同一患者の腫瘍間でのMSI/MSS(MMR欠失/保持)の状態は一致していたり、異なっていたりと、症例によりまちまちでした。またKRAS変異のパターンも異なっていました。ところで最近、MSI陽性大腸癌に対する免疫チェックポイント阻害薬(抗PD-1抗体治療)の有効性が報告されています。またKRAS変異陽性の大腸癌は抗EGFR治療の効果が低いことが知られています。すなわち、重複大腸癌症例では、進行した病変がMSIなのかMSSなのか、またKRAS変異を伴っているか否かによって有効な治療戦略が異なることが予想されますので、すべての病変のMSI/MSS(MMR欠失/保持)を病理学的に検査することの重要性が示唆されました。

2, 胃癌

1) 胃癌のmolecular subtype

当教室ではヘリコバクターピロリ感染やEBV感染と胃癌の病理学的な特徴の関係について報告してきました。近年、The Cancer Genome Atlas (TCGA)により胃癌は4つのmolecular subtypeに大別されることが報告されました(Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2014;513:202-209)。これはChromosomal Instability (CIN)、Genomically stable (GS)、Microsatellite instability (MSI)、Epstein-Barr Virus (EBV)の4つのsubtypeであり、HER2やPD-L1などのdruggable targetの発現頻度が異なることも報告されています。今後の癌個別化医療の発展において、胃癌の分子病理学的な解析がますます重要になると考えられます。一方、胎児腸管類似型や内分泌細胞癌などの稀なタイプの胃癌に関してはよくわかっていません。我々は、病理形態的な特徴とmolecular subtypeの関連(phenotype-genotype correlation)の全容解明を目指し、今後研究を進めていきます。

3, 十二指腸腫瘍

1) 胃型形質を示す胃、十二指腸腫瘍の新しいentity

近年、当教室出身の八尾らにより、胃底腺型胃癌のコンセプトが提唱され、広く認知されるようになってきました(Ueyama H, Yao T, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:609-619)。これは形態や粘液形質が胃底腺の構成細胞を模倣し、軽度の核異型を示す細胞からなる低悪性度上皮性腫瘍であり、日本の胃癌取り扱い規約では、胃癌の一亜型として新しく採用されています。

一方、我々は日常病理診断の中で、胃底腺型胃癌や胃幽門腺腺腫などの胃型腫瘍に極めて類似した病変が存在することに気づき、詳細を解析しました。十二指腸の胃型腫瘍は十二指腸球部に好発し、しばしば異所性胃粘膜を伴っていました。またMUC6やMUC5ACなど胃型粘液形質マーカーが陽性で、GNAS遺伝子変異が比較的高頻度であり、胃の胃型腫瘍の特徴と類似していました。これにより十二指腸にも、胃底腺型胃癌や胃幽門腺腺腫の十二指腸におけるカウンターパートが存在することが示されました。前者に相当する腫瘍は現時点では再発や転移を認めませんが、症例数が少なく、悪性度が不明なため、neoplasms of uncertain malignant potential (NUMP)と呼称し、症例の蓄積を進めています。

参考文献：

• Fujita K, Yamamoto H, Hirahashi M, et al. Sessile serrated adenoma with early neoplastic progression: a clinicopathologic and molecular study. Am J Surg Pathol. 2011; 35(2):295-304.
• Takahashi S, Kohashi K, Yamamoto H, et al. Expression of adhesion molecules and epithelial-mesenchymal transition factors in medullary carcinoma of the colorectum. Hum Pathol. 2015; 46(9):1257-66.
• Nakano K, Yamamoto H, Fujiwara M, et al. Clinicopathologic and Molecular Characteristics of Synchronous Colorectal Carcinoma With Mismatch Repair Deficiency. Am J Surg Pathol. 2018; 42(2):172-182.
• Hida R, Yamamoto H, Hirahashi M, et al. Duodenal Neoplasms of Gastric Phenotype: An Immunohistochemical and Genetic Study With a Practical Approach to the Classification. Am J Surg Pathol. 2017; 41(3):343-353.