消化管間葉系腫瘍の分子病態の解明と病理診断への応用

消化管（非上皮性腫瘍）グループ

研究内容

2015年12月13日公開　2020年6月10日更新

消化管には消化管間質腫瘍(GIST)、神経鞘腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(IMT)など様々な間葉系腫瘍が発生します。

GISTはKITやPDGFRA遺伝子変異を有していますが、そのタイプにより、細胞形態、発生部位、予後、分子標的治療の効果が異なります。我々は消化管以外に発生するGISTの遺伝子異常と病理学的な特徴の関係を明らかにし、GISTの亜型を体系的に整理しました。これにより、より多くの患者さんを適切な診断や治療に導くことに貢献できたと思います。また新生血管の増加、静脈浸潤や、マイクロRNAアレイから導かれたFascin-1高発現など、GISTの新しい予後不良因子を報告してきました。

IMTは一見すると炎症性病変に似ていますが、時々再発や転移を来す腫瘍ですので、正確な診断がとても重要です。IMTの半数はALK融合遺伝子を有しており、免疫染色やFISH法を用いて診断されます。従来の免疫染色ではALKが偽陰性になることがあり、肺癌と同じように高感度ALK免疫染色が重要であることを報告しました。また最近、ALK陰性GISTの一部はROS1, NTRKなどALK以外の受容体チロシンキナーゼ遺伝子が融合遺伝子を形成していることが分かりました。つまりIMTと肺癌は全く違う腫瘍でありながら、融合遺伝子の特徴という点では類似しているのは興味深い現象です。肺癌では既にALKやROS1に対する分子標的治療薬がありますので、IMTにも応用されることが期待されます。

このように消化管の間葉系腫瘍のいくつかは特徴的な遺伝子異常を有し、それに応じた分子標的治療がありますので、正しく病理診断することが重要です。我々は分子・遺伝子異常の解析結果を組織形態へフィードバックすることを主眼に置き、より正確な診断方法につながるよう研究を続けています。

参考文献：

• Yamamoto H, et al. c-kit and PDGFRA mutations in extragastrointestinal stromal tumor (gastrointestinal stromal tumor of the soft tissue). Am J Surg Pathol 28:479-88,2004
• Yamamoto H, et al. KIT-negative gastrointestinal stromal tumor of the abdominal soft tissue: A clinicopathological and genetic study of 10 cases. Am J Surg Pathol 35:1287-1295, 2011
• Yamamoto H, et al. Fascin-1 overexpression and miR-133b down-regulation in the progression of gastrointestinal stromal tumor. Mod Pathol 26(4):563-71, 2013
• Yamamoto H, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor versus IgG4-related sclerosing disease and inflammatory pseudotumor: A comparative clinicopathological study. Am J Surg Pathol 33:1330-1340, 2009
• Yamamoto H, et al. ALK, ROS1 and NTRK3 fusion gene in inflammatory myofibroblastic tumor, Histopathology 69:72-83, 2016